端粒是存在真核生物线性染色体末端，由双链短重复序列以及端粒结合蛋白组成的复合物，用于保持染色体的完整性。端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，在人体内，其逆转录酶成分及其 RNA 成分能修复细胞在不断增殖过程中造成的序列丢失，从而维持端粒 DNA。

当端粒发生损伤，由于末端庇护蛋白 shelterin 复合物的存在，端粒不能被识别为DNA 损伤位点。同时，端粒酶也不能识别修复染色体 DNA 双链断裂，否则将产生对正常的人体细胞有害的新端粒。

然而，在 α 地中海贫血患者 16 号染色体上，人们发现了第一例新端粒的形成，即端粒重复序列（TTAGGG）被直接添加到非端粒断点序列，成为了端粒酶底物。同时CRISPR基因编辑技术的发展，使得人为诱导新端粒成为可能。

2024 年 2 月 16 日，美国洛克菲勒大学 Titia de Lange 研究团队在 Science 期刊发表了题为 ATR blocks telomerase from converting DNA breaks into telomeres的研究论文（点击文末“阅读全文”）。

该研究通过 Cas9 诱导DNA双链断裂（DSB）上新端粒的形成，并发现ATR激酶信号能够抑制 DSB 上的端粒酶，从而减小端粒酶对基因组完整性的威胁。

端粒酶在 DNA 双链断裂上的作用可能会导致潜在的诱变，即在受损的 DNA 区域插入 TTAGGG 重复序列的情况。由于大多数人类细胞中端粒酶活性较低，这些威胁被最小化，并且通过切除 DNA 末端的 ATR 信号进一步减弱。

同时，功能性新端粒的形成需要新合成的端粒 DNA 结合庇护蛋白 Shelterin，从而阻止导致间质插入的末端连接反应。一旦 Shelterin 保护新生端粒，其 TPP1 亚基就可以招募端粒酶进一步延伸。

此外，端粒酶在大多数人类癌症中被激活，并被认为有助于癌症维持其端粒实现永生化。并且大多数癌症在肿瘤发生过程中都会经历 DSB，而这种断裂转化为新端粒的程度可能取决于端粒酶的表达水平。

本文通讯作者 Titia de Lange 及其团队致力于研究端粒如何保护染色体末端免受 DNA 损伤反应以及端粒在癌症中的作用。对此她表示，“端粒酶很好，它有助于维持染色体端粒，但应仅在其线性末端起作用。若在双链DNA断裂处活动，可能导致丢失所有基因。”

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg3224